經(jīng)過中國科技人員的共同努力，SARS病毒滅活疫苗一月十九日獲得國家批準(zhǔn)進(jìn)入Ⅰ期臨床研究，不久將首次進(jìn)入人體臨床研究。中國由此成為世界上第一個(gè)批準(zhǔn)SARS疫苗用于人體臨床研究的國家。
這一成果對于預(yù)防和控制非典型肺炎疫情，具有極其重要的意義，是中國防治非典科技攻關(guān)工作的重要里程碑，標(biāo)志著中國在SARS疫苗研制領(lǐng)域已處于世界領(lǐng)先地位，但疫苗最終獲準(zhǔn)上市尚需時(shí)日。
名詞解釋
滅活疫苗：即人們在獲得病毒以后，對其進(jìn)行一定的處理，可以使病毒完全喪失活性，從而得到被殺死的病原微生物，進(jìn)而制成滅活疫苗。通俗的說滅活疫苗就是一種被殺死的病毒，將其輸入人體，既不會使人染病，又可以促使人體產(chǎn)生抗體，抵御病毒入侵。
SARS滅活疫苗在臨床前經(jīng)歷了一個(gè)非常復(fù)雜的研制過程：首先需要找到引起非典型肺炎的病毒，其次在體外大量擴(kuò)增培養(yǎng)病毒，然后把病毒有效滅活，進(jìn)而把滅活的病毒純化，再注射到實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)看是否誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生保護(hù)性抗體
去冬至年前，SARS病毒在臺灣以及廣東的再現(xiàn)再次繃緊了人們的神經(jīng)，這個(gè)曾引起大規(guī)模流行的傳染病并沒有消遁在人類之外，而對其的阻擊和防疫就越發(fā)顯得刻不容緩。
1月19日，國家食品藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)由北京科興生物制品有限公司、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所和中國疾病預(yù)防控制中心病毒所聯(lián)合攻關(guān)的SARS滅活疫苗進(jìn)入Ⅰ期臨床實(shí)驗(yàn)階段�！斑@是一個(gè)歷史性的階段�！闭n題負(fù)責(zé)人尹衛(wèi)東告訴記者，“它意味著SARS滅活疫苗臨床前的研究已經(jīng)基本完成”課題組為SARS滅活疫苗的研制已經(jīng)工作了9個(gè)月了。
這是出現(xiàn)只有一年時(shí)間，只在一個(gè)流行季節(jié)發(fā)生的病毒。針對該病毒的疫苗在這樣短的時(shí)間進(jìn)入臨床，被認(rèn)為是國內(nèi)歷次抗傳染病疫苗研究中速度最快的。盡管這樣，SARS滅活疫苗在臨床前同樣經(jīng)歷了一個(gè)非常復(fù)雜的研制過程，尹衛(wèi)東向記者簡單描繪了這一“戰(zhàn)役”中所經(jīng)歷的過程：首先需要找到引起非典型肺炎的病毒，在體外大量擴(kuò)增培養(yǎng)，然后把病毒有效滅活，進(jìn)而把滅活的病毒純化，再注射到實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)看是否誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生保護(hù)性抗體，為了評價(jià)這個(gè)疫苗，科學(xué)家還要建立動(dòng)物模型，觀察動(dòng)物模型能否抵御病毒的攻擊，最后要按照國際慣例總結(jié)申報(bào)前期的所有工作。
作為一家專業(yè)從事疫苗研發(fā)和生產(chǎn)的公司，科興在SARS剛開始流行的時(shí)候就開始準(zhǔn)備從事這個(gè)領(lǐng)域的研究了，因?yàn)楫?dāng)時(shí)對這個(gè)疾病知之甚少，尹衛(wèi)東總經(jīng)理把公司內(nèi)所有的研發(fā)人員聚集起來召開了一個(gè)會議，他在會上說：“在此國難當(dāng)頭之際，我們一定要表明我們的態(tài)度，那就是我們一定要和國內(nèi)的科學(xué)家合作，研發(fā)出能有效防止SARS傳染的疫苗。”作為一個(gè)疫苗專業(yè)企業(yè)的負(fù)責(zé)人，尹衛(wèi)東希望能盡一個(gè)公民的義務(wù)。他在短期內(nèi)和中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院以及中國疾病控制中心的負(fù)責(zé)人建立了聯(lián)系，并與他們共同決定合作研發(fā)SARS滅活疫苗。于是，醫(yī)科院的秦川研究員、疾控中心的董小平研究員加盟到這個(gè)隊(duì)伍中，不久后，國家啟動(dòng)“863”抗SARS滅活疫苗的研究計(jì)劃，他們開始了到目前為止9個(gè)多月的緊張工作。
“我可以負(fù)責(zé)任地說，這個(gè)疫苗在研制的詳細(xì)程度，所做的工作量方面，遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于其他傳染病的滅活疫苗。”作為該課題組的首席病毒學(xué)家，中國疾病預(yù)防控制中心病毒所副所長董小平研究員告訴記者。
查找抗原：探索疫苗是在哪里產(chǎn)生作用
2003年4月16日，世界衛(wèi)生組織(WHO)綜合全世界13家網(wǎng)絡(luò)實(shí)驗(yàn)室的結(jié)果，認(rèn)為導(dǎo)致SARS的病原就是一種變異了的冠狀病毒。而中國疾病預(yù)防控制中心病毒所就是這13家實(shí)驗(yàn)室其中之一，專家稱，這成為研制抗SARS疫苗基礎(chǔ)的基礎(chǔ)。第一步的工作是選育毒株，北京協(xié)和醫(yī)院和CDC病毒病預(yù)防控制所把分離出的5株病毒作為制作疫苗預(yù)選的種子，研究人員將從這5株毒種開始，著手研究這個(gè)病毒的生物學(xué)特性。為了有源源不斷的病毒供應(yīng)，以備制作疫苗之用，就必須建立一個(gè)毒種庫，讓病毒進(jìn)行大量的繁殖，并不斷進(jìn)行檢定，看其是否符合作疫苗的要求。病毒的存活和繁殖是要在細(xì)胞中進(jìn)行的，所以，在建立毒種庫的同時(shí)，還要建立一個(gè)細(xì)胞庫，讓病毒能夠不斷生產(chǎn)。
與此同時(shí)，科研人員赴內(nèi)蒙古、河北、北京以及廣東等地，選取100多位處于SARS恢復(fù)期病人的血清樣本，從中查找中和抗體，而注射疫苗就是為了能激發(fā)人體內(nèi)的抗體來對付病毒。一旦找到了中和抗體，就基本上知道了SARS病人發(fā)病機(jī)理中能夠起到保護(hù)作用的是哪一部分。事實(shí)上，在這100多份血清樣本中，有87份呈陽性，于是，這87份樣本就成為科研人員寶貴的研究資料�！斑@時(shí)，我們就知道這個(gè)疫苗該怎么做了，”尹衛(wèi)東告訴記者，“我們只要做到一種疫苗注射到動(dòng)物身上所產(chǎn)生的保護(hù)性抗體，和人在恢復(fù)期血清中的抗體一樣就可以了�！币l(wèi)東說的是一種保護(hù)性機(jī)理，它的意義在于找出了是否能開發(fā)出針對這種病毒的疫苗的基本路徑和方向。
滅活提純：去粗取精的復(fù)雜工藝
目前被廣泛使用的疫苗有基因工程疫苗、減毒疫苗和滅活疫苗三類。滅活疫苗被認(rèn)為是研制周期最短的疫苗，它利用某種化學(xué)試劑加入到病毒中，破壞病毒的核酸，使其不再繁殖，從而不再有感染性但依然保持刺激機(jī)體產(chǎn)生中和抗體的生物學(xué)特性，把這樣的疫苗注射到動(dòng)物體內(nèi)后，可以被免疫系統(tǒng)識別，產(chǎn)生能中和病毒的抗體。
如果科研人員做到了這一點(diǎn)，那基本能夠證實(shí)，這個(gè)疫苗是有效的。但對于要注射到人體內(nèi)的疫苗來說，除了有效以外，還要保障它的安全性，下一步要進(jìn)行的就是疫苗的提純工藝。這是一個(gè)非常復(fù)雜的過程，它將努力留下疫苗中的目的蛋白(也就是那個(gè)被滅活的病毒)，而去掉雜質(zhì)，所謂雜質(zhì)就是那些對人體無用并且易產(chǎn)生過敏反應(yīng)的細(xì)胞蛋白和培養(yǎng)基成分。經(jīng)過多方面的研究，科研人員還是達(dá)到了蛋白量很低、純度很高的結(jié)果。
檢測評價(jià)：他們?yōu)橐呙缃?biāo)準(zhǔn)
比提純工藝更困難的是對疫苗的檢測方法，這項(xiàng)工作直接關(guān)系到疫苗的安全性和質(zhì)量。而抗SARS疫苗最大的困難在于很多檢定方法在國際上沒有任何東西可以參照，所以，對SARS疫苗的檢測和評價(jià)，很多標(biāo)準(zhǔn)都必須是原創(chuàng)的�？婆d公司副總經(jīng)理張建三把檢測的標(biāo)準(zhǔn)品比喻成尺子：“只有確定一個(gè)尺子，研究人員才能進(jìn)行下一步的衡量，比如，對SARS病毒的抗原含量有多高，注射到動(dòng)物體內(nèi)產(chǎn)生的抗體有多少、是哪種抗體？”他們建立了三個(gè)“尺子”：疫苗的標(biāo)準(zhǔn)品、血清的標(biāo)準(zhǔn)品以及毒株的標(biāo)準(zhǔn)品。經(jīng)歷了復(fù)雜的研究過程，這樣的標(biāo)準(zhǔn)在下一步的工作中起到重要作用，而且，如果得到WHO的標(biāo)準(zhǔn)化委員會的認(rèn)可后，這三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)將成為中國人首次在全世界為疫苗制定的標(biāo)準(zhǔn)。
與檢測方法同步進(jìn)行的就是對疫苗安全有效性的評價(jià)，這就需要在動(dòng)物體內(nèi)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，科研人員分別給小鼠、豚鼠、兔子以及馬和猴子注射疫苗，觀察它們有沒有產(chǎn)生和人在恢復(fù)期出現(xiàn)的同樣的中和抗體(前文提到的從各地采集的恢復(fù)期病人血清的作用體現(xiàn)出來了)。
第四役動(dòng)物模型：打破疫苗研制的瓶頸
在疫苗應(yīng)用于人的臨床試驗(yàn)之前，必須要有一個(gè)動(dòng)物作為“替身”，讓它來經(jīng)歷一次感染病毒的過程，然后再給這種動(dòng)物注射疫苗，觀察它能否產(chǎn)生一種對病毒的保護(hù)。然而，要建立一種能夠產(chǎn)生和人相類似病理改變的動(dòng)物模型卻并不容易，這一度成為影響SARS疫苗研究進(jìn)程的瓶頸。
從這個(gè)課題開始，中國醫(yī)科院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所秦川教授和她的同事們就沒有雙休日了，早上8點(diǎn)開始一天的工作，先與同事們就該天的工作進(jìn)行探討，然后進(jìn)入P3實(shí)驗(yàn)室，在負(fù)壓環(huán)境下工作4到6個(gè)小時(shí)，出來后已經(jīng)是大汗淋漓，然后還要進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，總結(jié)每天的工作進(jìn)展及經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)。2003年6月記者采訪中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物所秦川副所長時(shí)，她正和同事們加班加點(diǎn)的對十幾種動(dòng)物進(jìn)行動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)，那時(shí)她面臨的難題是，很多動(dòng)物感染病毒后的反應(yīng)與人有很大的差別，有些癥狀很輕，有些就沒有反應(yīng)。但秦川對恒河猴的研究取得了進(jìn)展。那之后不久，國家食品藥品監(jiān)督管理局宣布，實(shí)驗(yàn)性非典型肺炎滅活疫苗的安全性和有效性已在猴子身上得到初步證實(shí)。
與以往疫苗的研制所不同的是，抗SARS疫苗在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，并不是對不同動(dòng)物分期分步進(jìn)行的，而是所有動(dòng)物在不同的實(shí)驗(yàn)室一起進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，這樣保證了在最短的時(shí)間進(jìn)行最全面的工作。據(jù)了解，這種多頭同步向前推進(jìn)的科研方式也有巨大的代價(jià)，和其他疫苗的研制比起來，科研部門投入了的精力和經(jīng)費(fèi)是空前的。
三期臨床：疫苗上市的必經(jīng)之路
從2003年10月份開始，SARS疫苗的研制進(jìn)入臨床前的總結(jié)和申報(bào)階段。按照國際慣例，課題組需要提供整個(gè)研制過程中采用了什么方法、用什么原材料、結(jié)果如何等一系列證明文件。
盡管做了這么多工作，但這個(gè)疫苗到底有沒有效果，效果有多大，尚需要在人體內(nèi)進(jìn)行證實(shí)，要通過一、二、三期的�！氨M管以我個(gè)人的觀點(diǎn)，我有80%的成功希望，但按照慣例，走到這一步離成功還有一半多的距離�！币l(wèi)東說，事實(shí)上，根據(jù)以往的經(jīng)驗(yàn)，即使進(jìn)入臨床也還有大把的疫苗會失敗。這個(gè)有20年疫苗研發(fā)經(jīng)歷的專家告訴記者：“我們做甲肝疫苗用了7年、做甲乙肝聯(lián)合疫苗用了3年、流感疫苗也用了3年。關(guān)于疫苗我們太熟悉了，雖然不可能短期內(nèi)就真正面市，但畢竟我們在向前走，一旦再次出現(xiàn)SARS的流行，希望疫苗能出現(xiàn)并起到作用。”國家疾控中心病毒所董小平副所長向記者介紹了疫苗進(jìn)行三期臨床將面臨的情況：在一期臨床上，一般給30個(gè)左右的人注射，最多不超過100人，觀察他們會不會產(chǎn)生發(fā)燒等副反應(yīng)，這是保證抗SARS疫苗本身的安全。在二期臨床上，將會擴(kuò)大實(shí)驗(yàn)的范圍，觀察到底注射多大劑量才會產(chǎn)生有效的保護(hù)效果。一期和二期臨床的實(shí)驗(yàn)，都還處在安全性的范疇內(nèi)進(jìn)行的，但要讓抗SARS疫苗真正投放到市場上，必須有一個(gè)流行季節(jié)的過程，研究人員還要觀察這個(gè)疫苗的保護(hù)性和有效性到底怎樣，這就是三期臨床。
“進(jìn)入臨床后，參加臨床的試驗(yàn)人員會不會有風(fēng)險(xiǎn)？”
面對記者的問題，科興公司張建三副總經(jīng)理慎重的思考后告訴記者：“理論上是有的，如果沒有風(fēng)險(xiǎn)也就不需要臨床了，我們在檢測動(dòng)物身上是安全和有效地之后，才會進(jìn)行臨床試驗(yàn)的。”
同時(shí)，有專家稱，歷史上曾經(jīng)出現(xiàn)過這樣的情況：麻疹的滅活疫苗注射到人體內(nèi)后，在麻疹流行期到來的時(shí)候，注射疫苗的人不但沒有抵御住病毒，反而病情加重了，這成為擔(dān)心滅活疫苗抵抗SARS是否安全的一種觀點(diǎn)。張建三說，關(guān)于麻疹滅活疫苗的情況，他認(rèn)真查閱了當(dāng)時(shí)的文獻(xiàn)，這個(gè)出現(xiàn)在上世紀(jì)60年代的事情，并沒有一個(gè)典型模型證明是因?yàn)樽⑸淞藴缁钜呙缍鴮?dǎo)致的病情加重。歷史上是有過注射滅活疫苗而導(dǎo)致病情加重的情況，但一般在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段就能夠表現(xiàn)出來了，而SARS滅活疫苗的研究過程來看，至今還沒有發(fā)現(xiàn)動(dòng)物注射滅活疫苗后，感染SARS會加重病情。
至少在目前，還沒有誰能說，SARS疫苗什么時(shí)候才能走上市場，真正用在人們身上，但科學(xué)家所做的一步步的努力正在接近這樣一個(gè)目標(biāo)：威脅人類健康的流行疾病終將在人類的科學(xué)面前低頭。
(來源：科技日報(bào)、記者：何世文)
